Показания

Лечение сахарного диабета типа 2: в случае, когда гликемический контроль не может быть достигнут с помощью сочетания диеты, физических нагрузок, снижения массы тела и монотерапии глимепиридом или метформином; при замене комбинированной терапии глимепиридом и метформином на прием одного комбинированного препарата.

Способ применения и дозировка

Внутрь, до или во время приема пищи, 1–2 раза в день. Применение у взрослых пациентов. Дозирование гипогликемических лекарственных средств должно проводиться индивидуально, с учетом концентрации глюкозы в крови больного. Как правило, рекомендуется начинать лечение с наименьшей эффективной дозы и в зависимости от концентрации глюкозы в крови больного увеличивать дозу. Для этого необходимо проводить соответствующий мониторинг концентрации глюкозы в крови. Применение у пациентов детского возраста. Изучение безопасности и эффективности препарата у детей с сахарным диабетом типа 2 не проводилось. Применение у пациентов пожилого возраста. Известно, что метформин выводится главным образом почками, а поскольку риск развития тяжелых нежелательных реакций на препарат у больных с нарушением функции почек выше, его можно применять только у больных с нормальной функцией почек. В связи с тем, что с возрастом функция почек снижается, метформин у пожилых пациентов следует применять с осторожностью. Необходимо тщательно подбирать дозу и обеспечивать регулярный мониторинг функции почек.

Фармакологическое действие

Гипогликемическое действие направлено на снижение уровня глюкозы в крови.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Глимепирид Если больному, который принимает глимепирид, одновременно назначают или отменяют другие лекарственные средства возможно как нежелательное усиление, так и ослабление гипогликемического действия глимепирида. Исходя из опыта применения глимепирида и других производных сульфонилмочевины, необходимо учитывать перечисленные ниже лекарственные взаимодействия. С препаратами, являющимися индукторами или ингибиторами CYP2C9 Глимепирид метаболизируется с помощью цитохрома P450 CYP2C9. Известно, что на его метаболизм влияет одновременное применение индукторов CYP2C9, например рифампицина (риск уменьшения гипогликемического действия глимепирида при одновременном применении с индукторами CYP2C9 и увеличение риска развития гипогликемии в случае отмены индукторов CYP2C9 без коррекции дозы глимепирида) и ингибиторов CYP2C9, например флуконазола (повышение риска развития гипогликемии и побочных эффектов глимепирида при его одновременном приеме с этими препаратами и риск уменьшения гипогликемического действия глимепирида при отмене ингибиторов CYP2C9 без коррекции дозы глимепирида). С лекарственными средствами, усиливающими гипогликемический эффект Инсулин и пероральные гипогликемические средства, ингибиторы АПФ, аллопуринол, анаболические стероиды, мужские половые гормоны, хлорамфеникол, кумариновые антикоагулянты, циклофосфамид, дизопирамид, фенфлурамин, фенирамидол, фибраты, флуоксетин, гуанетидин, ифосфамид, ингибиторы МАО, миконазол, флуконазол, аминосалициловая кислота, пентоксифиллин (при парентеральном введении в высоких дозах), фенилбутазон, пробенецид, противомикробные средства группы хинолонов, салицилаты, сульфинпиразон, производные сульфонамида, тетрациклины, тритоквалин, трофосфамид, азапропазон, оксифенбутазон. Повышается риск развития гипогликемии при одновременном применении вышеперечисленных лекарственных средств с глимепиридом и риск ухудшения гликемического контроля при их отмене без коррекции дозы глимепирида. С лекарственными средствами, снижающими гипогликемический эффект Ацетазоламид, барбитураты, ГКС, диазоксид, мочегонные средства, эпинефрин или симпатомиметики, глюкагон, слабительные средства (при продолжительном применении), никотиновая кислота (в высоких дозах), эстрогены, прогестогены, фенотиазины, фенитоин, рифампицин, гормоны щитовидной железы. Повышается риск ухудшения гликемического контроля при совместном применении глимепирида с перечисленными препаратами и риск гипогликемии в случае их отмены без коррекции дозы глимепирида. С лекарственными средствами, которые могут как усиливать, так и снижать гипогликемический эффект Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов, клонидин и резерпин. При одновременном применении возможно как усиление, так и уменьшение гипогликемического эффекта глимепирида. Необходим тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови. С бета-адреноблокаторами Бета-адреноблокаторы снижают толерантность к глюкозе, что может нарушить метаболическую регуляцию. Кроме того, в результате блокирования реакций симпатической нервной системы в ответ на гипогликемию они могут делать развитие гипогликемии более незаметным для пациента и врача и тем самым повышать риск ее возникновения. С симпатолитическими средствами Они способны уменьшать или блокировать реакции симпатической нервной системы в ответ на гипогликемию, что может сделать развитие гипогликемии более незаметным для пациента и врача и тем самым повышать риск ее возникновения. С алкоголем Потребление алкоголя может как ослаблять, так и усиливать гипогликемический эффект глимепирида. С производными кумарина Глимепирид может как уменьшать, так и усиливать эффекты производных кумарина. Метформин С йодсодержащими контрастными веществами, антибиотиками, обладающими выраженным нефротоксическим эффектом (гентамицин) Увеличение риска развития лактоацидоза. В случае одновременного применения этих препаратов необходимо тщательное наблюдение за пациентом. С препаратами, усиливающими гипогликемическое действие метформина Инсулин, сульфонамиды, препараты сульфонилмочевины, анаболические стероиды, гуанетидин, салицилаты (ацетилсалициловая кислота и т.д.), бета-адреноблокаторы (пропранолол и др.), ингибиторы МАО. При одновременном применении этих препаратов с метформином необходимо тщательное наблюдение за больным и контроль концентрации глюкозы в крови, т.к. возможно усиление гипогликемического действия. С препаратами, снижающими гипогликемическое действие метформина Эпинефрин, ГКС, гормоны щитовидной железы, эстрогены, пиразинамид, изониазид, никотиновая кислота, фенотиазины, тиазидные диуретики и диуретики других групп, пероральные контрацептивы, фенитоин, симпатомиметики, БКК. При одновременном применении этих препаратов с метформином необходимо тщательное наблюдение за больным и контроль концентрации глюкозы в крови, т.к. возможно ослабление гипогликемического действия. С глибенкламидом В клиническом исследовании по изучению взаимодействия метформина и глибенкламида при однократном приеме не наблюдалось каких-либо изменений ни в фармакокинетике, ни в фармакодинамике метформина у больных сахарным диабетом типа 2. Однако наблюдалось снижение AUC и Cmax глибенкламида, которое было довольно вариабельным. В связи с тем, что во время исследования вводили одноразовую дозу, а также из-за отсутствия корреляции между уровнем глибенкламида в плазме крови и его фармакодинамическими эффектами, клиническое значение этого взаимодействия неясно. С фуросемидом В клиническом исследовании по изучению взаимодействия метформина и фуросемида при однократном приеме здоровыми добровольцами было показано, что одновременное назначение этих лекарственных препаратов влияет на их фармакокинетические параметры. Фуросемид увеличивает Cmax метформина в плазме и в крови на 22%, а AUC крови — на 15%, без каких-либо существенных изменений показателей почечного клиренса метформина. При применении с метформином показатели Cmax и AUC фуросемида снизились на 31 и 12% соответственно по сравнению с монотерапией фуросемидом, а терминальный T1/2 снизился на 32%, без каких-либо существенных изменений почечного клиренса фуросемида. Информация о взаимодействии метформина и фуросемида при длительном применении отсутствует. С нифедипином В клиническом исследовании по изучению взаимодействия метформина и нифедипина при их однократном приеме здоровыми добровольцами было показано, что одновременное назначение нифедипина повышает показатели Cmax и AUC метформина в плазме крови на 20 и 9% соответственно, а также повышает количество препарата, выведенного почками. Метформин оказывал минимальный эффект на фармакокинетику нифедипина. С катионными препаратами (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм, ванкомицин) Катионные препараты, выводящиеся с помощью канальцевой секреции в почках, теоретически способны взаимодействовать с метформином в результате конкуренции за общую канальцевую транспортную систему. Такое взаимодействие между метформином и пероральным циметидином наблюдали у здоровых добровольцев в клинических исследованиях взаимодействия метформина и циметидина при однократном и многократном применении, где отмечалось 60% увеличение Cmax в плазме и общей концентрации метформина в крови и 40% увеличение плазменного и общего AUC метформина. При однократном приеме изменений в T1/2 не было. Метформин не влиял на фармакокинетику циметидина. Несмотря на то что такие взаимодействия остаются чисто теоретическими (за исключением циметидина), следует обеспечить тщательный мониторинг больных и проводить коррекцию дозы метформина и/или взаимодействующего с ним лекарственного средства в случае приема катионовых препаратов, выводящихся из организма секреторной системой проксимальных канальцев почек.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к вспомогательным веществам, сульфонилмочевине, сульфонамидам или бигуанидам; сахарный диабет типа 1; диабетический кетоацидоз (в т.ч. в анамнезе), диабетическая кома и прекоматозное состояние, острый или хронический метаболический ацидоз; тяжелое нарушение функции печени (отсутствие опыта применения препарата, для обеспечения адекватного гликемического контроля необходимо лечение инсулином); нарушение функции почек, включая пациентов на гемодиализе (концентрация креатинина в сыворотке — 1, 5 мг/дл у мужчин и 1,4 мг/дл у женщин или снижение клиренса креатинина — повышенный риск развития лактоацидоза и других побочных эффектов метформина); склонность к развитию лактоацидоза, лактоацидоз в анамнезе; стрессовые ситуации (тяжелые инфекции с лихорадочным состоянием, тяжелые травмы, ожоги, хирургические операции, септицемия); сердечная недостаточность, коллапс (шок), острый инфаркт миокарда; истощение, голодание, дегидратация, соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 кал/сут); нарушение всасывания пищи и ЛС в ЖКТ (при кишечной непроходимости, парезе кишечника, диарее, рвоте); гипофизарная или надпочечниковая недостаточность; тяжелое нарушение легочной функции, другие гипоксические состояния, включая тканевую гипоксию (сердечная и дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда и т.д.); хронический алкоголизм, острое отравление алкоголем; в/в введение йодоконтрастных препаратов, т.к. они могут вызвать острое нарушение функции почек (препарат не назначают за 48 ч до и в течение 48 ч после исследования); дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция; беременность, планирование беременности; период кормления грудью; детский возраст до 18 лет (отсутствие клинических данных). С осторожностью: состояния, при которых повышается риск развития гипогликемии (пациенты, не желающие или не способные сотрудничать с врачом, чаще всего пожилые больные; плохо питающиеся, нерегулярно принимающие пищу, пропускающие приемы пищи; при несоответствии между физической нагрузкой и потреблением углеводов при изменении диеты, употреблении алкоголя, особенно, в сочетании с пропусками приемов пищи; при нарушении функции печени и почек; при некоторых декомпенсированных эндокринных расстройствах — нарушение функции щитовидной железы, недостаточность гормонов передней доли гипофиза и коры надпочечников, оказывающих влияние на метаболизм углеводов и активацию механизмов, направленных на повышение концентрации глюкозы в крови при гипогликемии, — у таких пациентов необходим более тщательный контроль концентрации глюкозы в крови и признаков гипогликемии); одновременное применение некоторых других ЛС; снижение функции почек (в пожилом возрасте, при коллапсе, шоке — повышенный риск развития лактоацидоза и других побочных эффектов метформина); при выполнении тяжелой физической работы (возрастает опасность развития лактоацидоза при приеме метформина); сглаженность или отсутствие симптомов гипогликемии, связанных с активацией симпатической нервной системы у больных пожилого возраста, при невропатических поражениях вегетативной нервной системы или при одновременно проводимой терапии бета-адреноблокаторами, клонидином, гуанетидином и другими симпатолитическими средствами, — у таких пациентов необходим более тщательный контроль уровня глюкозы в крови. При наличии одного из вышеперечисленных заболеваний или состояний перед применением препарата следует проконсультироваться с врачом. Применение при беременности и кормлении грудью Беременность. Противопоказано при беременности из-за возможного неблагоприятного воздействия на внутриутробное развитие. Беременные женщины и женщины, планирующие беременность, должны сообщить об этом лечащему врачу. Во время беременности женщины с нарушениями углеводного обмена, некорректирующимися диетой и физическими нагрузками должны получать инсулинотерапию. Лактация. Во избежание попадания препарата с грудным молоком в организм ребенка, женщинам, кормящим грудью, нельзя принимать данный препарат. В случае необходимости больную следует перевести на инсулинотерапию либо прекратить грудное вскармливание.

Передозировка

Симптомы: гипогликемия (из-за содержания в препарате глимепирида), лактоацидоз (из-за содержания в препарате метформина). При попадании метформина в желудок в количестве до 85 г гипогликемии не наблюдалось. Лечение: легкую гипогликемию без потери сознания и неврологических изменений необходимо лечить с помощью перорального приема глюкозы и коррекции дозы препарата и/или диеты больного (интенсивный мониторинг следует продолжать до тех пор, пока врач не убедится, что больной находится вне опасности). Тяжелые случаи гипогликемии, которые сопровождаются комой, судорогами и другими неврологическими симптомами, встречаются часто и являются неотложным состоянием, требующим немедленной госпитализации пациента. Если диагностирована гипогликемическая кома или есть подозрение на ее возникновение, больному необходимо ввести концентрированный (40%) раствор глюкозы в/в струйно, а затем проводить продолжительное инфузионное введение менее концентрированного (10%) раствора глюкозы со скоростью, которая обеспечивает поддержание стабильного уровня глюкозы в крови выше 100 мг/дл. За больным необходимо постоянное наблюдение на протяжении не менее 24–48 ч, поскольку после улучшения состояния больного гипогликемия может повториться. Метформин способен выводиться с помощью диализа с клиренсом до 170 мл/мин при хорошей гемодинамике. Поэтому при подозрении на передозировку проведение гемодиализа может быть полезным для выведения накопившегося в организме препарата.

Побочный эффект

Глимепирид Исходя из опыта применения глимепирида и известных данных о других производных сульфонилмочевины, возможно развитие перечисленных ниже побочных действий препарата. Со стороны обмена веществ и режима питания: развитие гипогликемии, которая может носить затяжной характер (как и при использовании других производных сульфонилмочевины). К симптомам развивающейся гипогликемии относятся: головная боль, острое чувство голода, тошнота, рвота, заторможенность, вялость, нарушение сна, беспокойство, агрессивность, снижение концентрации внимания, снижение бдительности, замедление психомоторных реакций, депрессия, спутанность сознания, нарушение речи, афазия, нарушение зрения, тремор, парезы, нарушение чувствительности, головокружение, беспомощность, потеря самоконтроля, делирий, судороги, сонливость и потеря сознания вплоть до комы, поверхностное дыхание, брадикардия. Кроме того, могут отмечаться признаки развития адренергической реакции на гипогликемию: повышенное потоотделение, липкость кожных покровов, повышенная тревожность, тахикардия, повышение АД, ощущение усиленного сердцебиения, стенокардия и аритмия. Клиническая картина приступа тяжелой гипогликемии может напоминать острое нарушение мозгового кровообращения. Симптомы почти всегда разрешаются после устранения гликемии. Со стороны органа зрения: ухудшение зрения (особенно в начале лечения из-за колебания концентрации глюкозы в крови). Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, чувство переполнения желудка, боль в животе и диарея. Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности печеночных ферментов и нарушение функции печени (например холестаз и желтуха), а также гепатит, который может прогрессировать до печеночной недостаточности. Со стороны системы крови и лимфатической системы: тромбоцитопения; в отдельных случаях — лейкопения, гемолитическая анемия или эритроцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз или панцитопения. Необходим тщательный контроль состояния больного, поскольку во время лечения препаратами сульфонилмочевины были зарегистрированы случаи апластической анемии и панцитопении. При возникновении этих явлений прием препарата следует прекратить и начать соответствующее лечение. Со стороны иммунной системы: аллергические или псевдоаллергические реакции (например зуд, крапивница или высыпания). Такие реакции почти всегда протекают в легкой форме, но могут переходить в тяжелую форму, с одышкой или понижением АД, вплоть до развития анафилактического шока. При возникновении крапивницы следует немедленно обратиться к врачу. Возможна перекрестная аллергия с другими производными сульфонилмочевины, сульфаниламидами или подобными веществами. Аллергический васкулит. Прочие: фотосенсибилизация, гипонатриемия. Метформин Со стороны обмена веществ и питания: лактоацидоз, гипогликемия. Со стороны органов ЖКТ: диарея, тошнота, боли в животе, рвота, повышенное газообразование, отсутствие аппетита — самые частые реакции при монотерапии метформином. Эти симптомы встречаются почти на 30% чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо, особенно в начале лечения. Эти симптомы преимущественно являются транзиторными и проходят самостоятельно. В отдельных случаях может быть полезным временное снижение дозы. Во время клинических исследований метформин был отменен у почти 4% больных из-за возникновения реакций со стороны ЖКТ. Поскольку развитие симптомов со стороны ЖКТ в начале лечения было дозозависимым, их проявления можно уменьшить путем постепенного повышения дозы и приема препарата во время еды. Поскольку диарея и/или рвота могут привести к дегидратации и преренальной почечной недостаточности, при их появлении прием препарата следует временно прекратить. В начале лечения метформином примерно у 3% больных возможно появление неприятного или металлического вкуса во рту, который обычно проходит самостоятельно. Со стороны кожи: эритема, зуд, сыпь. Со стороны системы крови и лимфатической системы: анемия, лейкоцитопения или тромбоцитопения. Примерно у 9% больных, которые получали монотерапию препаратом Амарил® М, и у 6% пациентов, которые получали лечение метформином или метформином/препаратом из группы сульфонилмочевины, имеет место бессимптомное снижение уровня витамина В12 в плазме крови (уровень фолиевой кислоты в плазме крови существенно не снижался). Несмотря на это, во время приема препарата Амарил® М была зарегистрирована только мегалобластная анемия, повышения частоты случаев нейропатии не выявлено. Следовательно, необходимо проводить соответствующий контроль уровня витамина В12 в плазме крови (может потребоваться периодическое парентеральное введение витамина В12). Со стороны печени: нарушение функции печени. О всех случаях возникновения вышеуказанных побочных реакций или других нежелательных реакций пациент должен незамедлительно сообщить врачу. В связи с тем, что некоторые нежелательные реакции, в т.ч. гипогликемия, гематологические нарушения, тяжелые аллергические и псевдоаллергические реакции и печеночная недостаточность могут угрожать жизни пациента, при их развитии больному следует незамедлительно сообщить о них врачу и прекратить дальнейший прием препарата до получения инструкций от врача.

Особые указания

Эффективность любой гипогликемической терапии следует контролировать путем периодического контроля концентрации глюкозы и гликозилированного гемоглобина в крови. Целью лечения является нормализация этих показателей. Концентрация гликозилированного гемоглобина позволяет проводить оценку гликемического контроля. На первой неделе лечения необходим тщательный мониторинг из-за риска развития гипогликемии, особенно при повышенном риске ее развития (пациенты, нежелающие или неспособные следовать рекомендациям врача, чаще всего пожилые больные; при плохом питании, нерегулярных приемах пищи; при пропусках приемов пищи; при несоответствии между физической нагрузкой и потреблением углеводов; при изменениях в диете, потреблении алкоголя, особенно в комбинации с пропуском приемов пищи; при нарушении функции почек; при тяжелых нарушениях функции печени; при передозировке препарата Амарил® М; при некоторых некомпенсированных нарушениях эндокринной системы (например нарушение функции щитовидной железы и недостаточность функции передней доли гипофиза или надпочечников); при одновременном назначении некоторых других лекарственных средств, влияющих на углеводный обмен . В таких случаях необходим тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови. Больной должен сообщать врачу об этих факторах и симптомах гипогликемии, если таковые имеют место. При наличии факторов риска развития гипогликемии может потребоваться коррекция дозы данного препарата либо всей терапии. Такой подход используется всякий раз, когда во время терапии развивается какое-либо заболевание, и изменяется образ жизни больного. Симптомы гипогликемии, отражающие адренергическую противогипогликемическую регуляцию (см. «Побочные действия»), могут быть менее выраженными или вообще отсутствовать, если гипогликемия развивается постепенно, а также у больных пожилого возраста, при невропатии вегетативной нервной системы или одновременно проводимой терапии бета-адреноблокаторами, клонидином, гуанетидином и другими симпатолитическими средствами. Необходимо поддерживать целевую гликемию с помощью комплексных мер: диеты и физических упражнений, а если необходимо, тo за счет снижения массы тела и с помощью регулярного приема препарата Амарил® М. К клиническим симптомам неадекватно регулируемой гликемии в крови относятся олигурия, жажда, патологически сильная жажда, сухая кожа и другие. Пациентов следует информировать о возможных побочных эффектах препарата Амарил® М. Больных следует также информировать о важности соблюдения диетических предписаний и проведения регулярных физических упражнений. Почти всегда гипогликемию можно быстро купировать с помощью немедленного приема углеводов (глюкозы или сахара, например кусок сахара, фруктовый сок, содержащий сахар, чай с сахаром и т.д.). С этой целью больной должен носить при себе по крайней мере не менее 20 г сахара. Ему может потребоваться помощь окружающих во избежание осложнений. Заменители сахара неэффективны. По опыту применения других препаратов сульфонилмочевины известно, что несмотря на начальную действенность предпринятых контрмер, гипогликемия может повториться. Следовательно, больные должны оставаться под тщательным наблюдением. Развитие тяжелой гипогликемии требует незамедлительного лечения и врачебного наблюдения, в некоторых случаях — стационарного лечения. Если лечение проводит не лечащий врач больного (например госпитализация, несчастный случай, необходимость визита к врачу в выходной день и т.д.), больной должен поставить его в известность о заболевании сахарным диабетом и проводимом лечении. В стрессовых ситуациях (например травма, операция, инфекционное заболевание с температурой) гликемический контроль может нарушиться, а для обеспечения необходимого контроля метаболизма может потребоваться временный перевод на инсулинотерапию. Мониторинг функции почек: известно, что метформин выводится главным образом почками. При нарушении функции почек растет риск кумуляции метформина и развития лактоацидоза. Следовательно, при концентрации креатинина в сыворотке, превышающей верхний возрастной предел нормы, принимать данный препарат не рекомендуется. Для больных пожилого возраста необходимо тщательное титрование дозы данного препарата дли того, чтобы подобрать минимальную для оказания соответствующего гликемического эффекта дозу, т.к. с возрастом функция почек снижается. Функцию почек у пожилых больных следует регулярно контролировать, и, как правило, данное лекарственное средство не должно титроваться до максимальной дозы. Одновременный прием других лекарственных средств может влиять на функцию почек или выведение метформина, или вызвать значительные изменения гемодинамики, или повлиять на выделение препарата Амарил® М. Рентгенологические исследования с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ (например внутривенная урография, внутривенная холангиография, ангиография и компьютерная томография (КТ) с применением контрастного вещества): контрастные внутривенные йодсодержащие вещества, предназначенные для проведения исследований, могут вызвать острое нарушение функции почек, их применение ассоциируется с лактоацидозом у больных, принимающих препарат Амарил® М (см. раздел «Противопоказания»). Следовательно, если планируется проведение такого исследования, препарат Амарил® М необходимо отменить за 48 ч до проведения процедуры и не возобновлять его назначение в последующие после процедуры 48 ч. Возобновить лечение препаратом Амарил® М можно только после контроля почечной функции, если последняя окажется нормальной. Состояния гипоксии: коллапс или шок любого происхождения, острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, характеризующиеся гипоксемией, сопровождаются лактоацидозом и могут также вызывать преренальную почечную недостаточность. Если у больных, принимающих препарат Амарил® М, возникнут такие состояния, следует немедленно отменить препарат. Хирургические операции: при любом хирургическом вмешательстве необходимо временно прекратить терапию препаратом Амарил® М (за исключением небольших процедур, не требующих ограничений в приеме пищи и жидкости), терапию нельзя возобновлять до тех пор, пока не восстановится пероральный прием пищи и почечная функция не будет признана нормальной. Прием алкоголя: известно, что алкоголь усиливает действие метформина на метаболизм лактата. Следовательно, следует предостерегать больных от потребления алкоголя во время приема препарата Амарил® М. Нарушение функции печени: поскольку в некоторых случаях нарушению функции печени сопутствовал лактоацидоз, то, как правило, больным с клиническими или лабораторными признаками поражения печени следует избегать применения препарата Амарил® М. Изменение в клиническом состоянии больного с ранее контролируемым сахарным диабетом: больной сахарным диабетом, ранее хорошо контролируемый приемом метформина, подлежит немедленному обследованию, особенно при нечетко и плохо распознанном заболевании, для исключения кетоацидоза и лактоацидоза. В исследование должно включаться: определение электролитов и кетоновых тел сыворотки, глюкоза крови и, если необходимо, рН крови, концентрации лактата, пирувата и метформина. В случае наличия любой из форм ацидоза препарат Амарил® М следует немедленно отменить и назначить другие средства для поддержания гликемического контроля. Информация для больных: следует проинформировать больных о возможном риске и о достоинствах применения препарата Амарил® М, а также об альтернативных способах лечения. Необходимо также хорошо разъяснить всю важность соблюдения указаний по диете, регулярной физической нагрузке и регулярного контроля глюкозы в крови, гликозилированного гемоглобина, функции почек и гематологических показателей. Обычно метформин сам по себе не вызывает гипогликемии, хотя последняя возможна, если метформин применяется совместно с производными сульфонилмочевины для приема внутрь. Приступая к комбинированной терапии, следует рассказать больным о риске развития гипогликемии, ее симптомах и лечении, а также состояниях, предрасполагающих к ее развитию. Концентрация витамина В12 Снижение концентрации витамина В12 в сыворотке крови ниже нормы при отсутствии клинических проявлений наблюдалось примерно у 7% больных, принимавших препарат Амарил® М в ходе контролированных клинических исследований продолжительностью 29 нед. Вероятно, это снижение обусловлено воздействием комплекса витамин В12 — внутренний фактор Касла на абсорбцию витамина В12, тем не менее, оно очень редко сопровождается анемией и при отмене препарата Амарил® М или при назначении витамина В12 быстро обратимо. Некоторые люди (с недостаточным потреблением или усвоением витамина В12) предрасположены к снижению концентрации витамина В12. Для таких больных может быть полезно регулярное, каждые 2–3 года, определение в сыворотке витамина В12. Следует периодически контролировать гематологические показатели (гемоглобин или гематокрит, количество эритроцитов) и показатели функции почек (креатинин) не менее одного раза в год и проводить соответствующее обследование и лечение любых явных патологических изменений. Несмотря на то, что при приеме метформина развитие мегалобластной анемии наблюдали редко, при подозрении на нее следует провести обследование для исключения дефицита витамина В12. Лактоацидоз Лактоацидоз является редким, но тяжелым метаболическим осложнением, которое развивается в результате накопления метформина во время лечения. Приблизительно в 50% случаев лактоацидоз имеет смертельный исход. Лактоацидоз может возникнуть и в связи с некоторыми патофизиологическими состояниями, в т.ч. при сахарном диабете, а также при значительной ишемии тканей и гипоксемии. Лактоацидоз характеризуется повышением концентрации лактата в крови (>5 ммоль/л), снижением рН крови, нарушением электролитного баланса с увеличением дефицита анионов и увеличением соотношения между лактатом и пируватом. В случаях, когда причиной лактоацидоза является метформин, плазменная концентрация метформина, как правило, составляет >5 мкг/мл. Частота зарегистрированных случаев лактоацидоза у больных, принимающих метформин, очень низкая (около 0,03 случаев/1000 пациенто-лет с приблизительным количеством смертельных исходов 0,015 случаев/1000 пациенто-лет). Зарегистрированные случаи встречались, главным образом, у больных сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью, в т.ч. с врожденными заболеваниями почек и гипоперфузией почек, часто при наличии многочисленных сопутствующих состояний, требующих консервативного или хирургического лечения и сопутствующего медикаментозного лечения. Риск развития лактоацидоза возрастает по мере выраженности нарушений функции почек и с возрастом. Вероятность лактоацидоза при приеме метформина можно значительно снизить при регулярном контроле почечной функции и применении минимальных эффективных доз метформина. По этой же причине при состояниях, сопряженных с гипоксемией или дегидратацией, необходимо избегать приема данного лекарственного препарата. Как правило, в связи с тем, что нарушение функции печени может значительно ограничить выведение лактата, следует избегать назначения препарата Амарил® М больным с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени. Кроме того, прием препарата следует временно прекратить перед проведением рентгеновских исследований с применением внутрисосудистых контрастных веществ и перед хирургическими вмешательствами. Часто лактоацидоз развивается постепенно и проявляется только неспецифическими симптомами, такими как плохое самочувствие, миалгия, нарушение дыхания, нарастающая сонливость и неспецифические нарушения со стороны ЖКТ. При более выраженном ацидозе возможно развитие гипотермии, снижения АД и резистентной брадиаритмии. Как больной, так и лечащий врач должны знать, насколько важными могут оказаться эти симптомы. Следует проинструктировать больного о том, чтобы он в случае возникновения таких симптомов немедленно поставил в известность врача. Для уточнения диагноза лактоацидоза необходимо провести определение концентрации электролитов и кетонов в крови, концентрации глюкозы в крови, рН крови, лактата и метформина в крови. Если больной уже стабилизирован на какой-либо дозе препарата Амарил® М, то желудочно-кишечные симптомы, которые часто возникают в начале терапии метформином, могут быть обусловлены развитием лактоацидоза или другим тяжелым заболеванием. Плазменная концентрация лактата в венозной крови натощак, превышающая ВГН, но ниже 5 ммоль/л, у больных, принимающих препарат Амарил® М, не обязательно указывает на лактоацидоз, она может быть объяснена другими механизмами, такими как плохо контролируемый сахарный диабет или ожирение, интенсивная физическая нагрузка или технические погрешности при заборе крови на анализ. Следует предположить наличие лактоацидоза у больного сахарным диабетом с метаболическим ацидозом при отсутствии кетоацидоза (кетонурии и кетонемии). Лактоацидоз является критическим состоянием, требующим стационарного лечения. В случае лактоацидоза следует немедленно отменить прием препарата Амарил® М и приступить к общим поддерживающим мерам. В связи с тем, что метформин удаляется из крови с помощью гемодиализа с клиренсом до 170 мл/мин при условии отсутствия гемодинамических нарушений, рекомендуется немедленное проведение гемодиализа для коррекции ацидоза и выведения накопившегося метформина. Такие меры часто приводят к быстрому исчезновению симптомов и выздоровлению. Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами. Скорость реакций больного может ухудшаться в результате гипогликемии и гипергликемии, особенно в начале лечения или после изменений в лечении, или при нерегулярном приеме препарата Амарил® М. Это может повлиять на способности, необходимые для управления автотранспортными средствами и другими механизмами. Следует предупреждать больных о необходимости соблюдать осторожность при управлении автотранспортными средствами, особенно в случае склонности к развитию гипогликемии и/или уменьшения выраженности ее предвестников.